Активный ген-«зомби» – еще одна причина устойчивости слонов к раковым заболеваниям
Африканский слон (Loxodonta africana), национальный парк королевы Елизаветы, Уганда
Знаете ли вы, что крупные долгоживущие млекопитающие, такие как слоны и киты, относительно редко болеют раком? Этот феномен был замечен оксфордским профессором Р. Пето при проверке идеи, что каждая клетка при жизни организма имеет равную вероятность переродиться в раковую, и был назван в его честь «парадоксом Пето». Чтобы понять, как подобным животным удается справляться со злокачественным перерождением клеток, их биологию изучают, начиная с середины 1970-х гг. К сегодняшнему дню картина медленно, но верно начала проясняться, и не исключено, что «уловки», которыми пользуются крупные долгожители в борьбе со страшной болезнью, в будущем могут быть использованы для предотвращения рака у людей
Первооткрыватель парадокса Пето исходил из рассуждения, что организм относительно более крупного животного содержит больше клеток, к тому же оно, как правило, живет дольше, поэтому для него характерно большее число клеточных делений. И, соответственно, большая вероятность «сбоев» – случайных ошибок в процессе удвоения ДНК, напрямую связанных с вероятностью развития рака.
На уровне одного вида такое предположение действительно работает: например, у высоких людей больше шансов заболеть некоторыми видами рака, чем у низкорослых. Но оказалось, что в природе есть и исключения, такие как слоны, вес которых достигает нескольких тонн, а продолжительность жизни почти не отличается от человеческой (до 60–70 лет). При этом только менее 5% слонов умирает от онкологических заболеваний, тогда как у людей эта цифра примерно в 4 раза выше.
Несколько лет назад ученые обнаружили, что одной из причин слоновьей устойчивости к раку служит наличие нескольких десятков копий гена, кодирующего белок p53 (для сравнения: у человека имеется всего две копии гена р53). Этот белок не дает делиться клеткам с повреждениями наследственной информации, и в случае, если эти повреждения не будут «отремонтированы» системой репарации ДНК, запускает процесс клеточного самоубийства – апоптоза. Было доказано, что в ответ на повреждения ДНК, вызванные искусственно с помощью ионизирующей радиации, в клетках организма слонов процесс апоптоза действительно идет более интенсивно, чем в человеческих.
Сейчас ученые из Чикагского университета (США), проанализировав геном 53 видов млекопитающих, включая человека, представителей крупных долгоживущих видов (слоны, киты) и мелких животных, решивших проблему старения (летучих мышей и голого землекопа), обратили внимание еще на один ген – LIF, кодирующий белковый фактор, ингибирующий развитие лейкемии. Выяснилось, что хотя у подавляющего большинства исследованных организмов имеется только одна пара этих генов, в геноме африканского слона, американского ламантина и капского дамана – представителей гиперотряда Paenungulata, число дополнительных копий этого гена достигает десятка.
Копии того или иного гена могут накапливаться в геноме организма в результате неправильной работы систем удвоения ДНК при клеточном делении – это широко распространенное явление. Такие копии часто несут ошибки и нефункциональны, поэтому их называют псевдогенами, или даже «мертвыми генами». Все обнаруженные копии гена LIF у даманов и, вероятно, у ламантинов, и являются такими псевдогенами. Однако у предков слонов один из этих псевдогенов – LIF6, каким-то образом «ожил», за что и получил среди ученых прозвище гена-«зомби».
В нормальных условиях ген LIF6 практически не работает, но белок p53 активирует его, когда «принимает решение» убить клетку. Белок, кодируемый LIF6, вызывает нарушения работы митохондрий – клеточных «энергостанций», тем самым запуская процесс апоптоза, правда, по не до конца понятному механизму. Таким образом, LIF6 совместно с p53 уничтожают потенциально раковые клетки слонов задолго до того, как они начинают представлять собой реальную опасность.
Похоже, что ген-«зомби» LIF6 вновь заработал у предков современных слонов примерно 25–30 млн лет назад, когда размеры этих животных были не так велики. Не исключено, что именно формирование этого нового, дополнительного метода защиты от рака стало ключевым элементом, позволившим слонам стать самыми крупными сухопутными и к тому же долгоживущими млекопитающими.
А что же наш «обычный» LIF? Белковый продукт этого гена – цитокин семейства интерлейкинов-6, участвующий во множестве процессов в организме, включая ремоделирование костной ткани, дифференцировку стволовых клеток и имплантацию эмбриона в стенку матки. Свое название этот белок получил благодаря способности замедлять рост культуры раковых клеток (миелоидного лейкоза) мыши, но у человека высокий уровень LIF связан с плохим прогнозом для онкологических пациентов. Роль белка LIF в развитии опухолей ясна не до конца, но он часто приводит к снижению количества «противоракового» белка p53 в клетках. Так что хотя LIF6 слонам помогает защититься от рака, сказать это в отношении человеческого LIF нельзя.