Зачастую в сообществе кроме познавательных статей, красивых фотографий и профессионального юмора люди выкладывают посты с просьбой о помощи/советом от химика по различным вопросам бытового плана. Конечно, химики имеют представления об основных понятиях, но у всех есть то или иное направление, которым конкретно они занимаются и в котором они более компетентны, тогда как в других областях знают лишь общие факты.
В связи с этим я подумал, было бы неплохо, если в комментариях к этому посту отпишутся люди, которые при случае смогут проконсультировать другого пользователя по теме, в которой сами хорошо разбираются.
Таким образом, начну с себя :)
@Mircenall - направление: аналитическая химия (в прошлом химическая технология редких и рассеянных элементов).
Области: химия вольфрама, молибдена, титана и меди, химический анализ питьевой воды, определение полифенолов и комплексонов, спектрофотометрия, химия минералов.
50-е годы ХХ века – послевоенное время, эпоха нового витка не только вооружении, но и в фармакологии. Вот на лабораторных столах рождаются первые химические соединения из классов нейролептиков (аминазин, галоперидол), антидепрессантов (ингибиторы МАО), номенклатура понемногу пополняется такими главами, как «фунгицидные препараты», «гормональные контрацептивные средства для энтерального введения», разрабатываются первые противодиабетические средства из группы сульфонилмочевины». Безусловно, новоиспеченные помощники человека еще не скоро заступят на свои позиции, но толчок дан и дан в правильном направлении. Несмотря на то, что многие стебли психофармакологии тянутся из этого же времени, история нашего сегодняшнего гостя пустила корни еще гораздо раньше. А началось это восхождение еще за 60 лет до рождения самого препарата – в 1900-е, как раз тогда, когда в свет был выведен такой анестетик, как новокаин.
Героя нашего рассказа (пока безымянного) можно спокойно назвать структурным производным этого благородного лекарственного препарата. Спустя полвека после открытия новокаина ученые запустят в производство промежуточное звено, без которого невозможно было бы перейти к сути дела. Этим своеобразным посредником оказался прокаинамид, который ныне науке известен как антиаритмическое средство.
Прокаинамид
О том, что прокаинамид способен угнетать проводимость миокарда, подавляя быстрый ток ионов натрия в клетку, было известно задолго до открытия нашего героя. Искушенные желанием открыть нечто помощнее, химики Луи Джастин-Безансон и Чарльз Лавилл из фирмы «Делагранж» в 1957 экспериментируют с препаратом и внезапно обнаруживают, что его хлорированное производное, 2-хлорпрокаинамид, проявляется и как противорвотное средство при приеме внутрь. В течение последующих 7 лет проводятся новые серии экспериментов, что приводит к созданию целого поколения новых производных. Среди них наиболее интересными представителями можно назвать сульпирид и нашего сегодняшнего героя - метоклопрамид. Вспомнив, что нейролептик хлорпромазин тоже обладает противорвотными свойствами, было решено проверить, являются ли полученные производные тоже нейролептиками или седативными препаратами.
Метоклопрамид
Сульпирид испытание выдержал, но всё-таки проиграл "гигантам" - аминазину и галоперидолу. О его противорвотных способностях довольно быстро забыли, с грехом пополам сделав из него бойца с шизофреническими расстройствами (попал он на французский рынок в 1967 г.). В метоклопрамиде стоящий нейролептик разглядеть не удалось, а потому дороги обоих перспективных производных быстро разошлись.
Удары по центрам принятия решений
Метоклопрамид (в народе больше известный как Церукал) - одно из наиболее популярных средств для борьбы со рвотой. Конечно, лечить им любой приступ не получится, так как механизмы возникновения у данного симптома очень разные. Хоть все дороги ведут в один Рим - рвотный центр, расположенный в продолговатом мозге, объединять их при лечении нельзя. Если человека одолевает морская болезнь, то винить в этом стоит вестибулярные ядра, которые передают сигналы от лабиринта к мозжечку, а от него в центр. Участвуют в этом гистаминовые и холинорецепторы, поэтому было бы логично предположить, что их блокада позволит избежать приступа тошноты. Это верно, и по этому принципу работают препараты скополамина. Препараты, не действующие на данные рецепторы, будут неэффективны.
Однако если в организм человека попадает большое количество токсичных соединений (во время химиотерапии, при отравлении этанолом, морфином, алкалоидами наперстянки или чемерицы), которые будут причиной интоксикации и рвоты, то потребуется совершенно иной рычаг воздействия. Путь реакции тоже изменится - теперь импульсация будет идти из триггерного центра - области с большим количеством дофаминовых, серотониновых и прочих рецепторов. Его потому еще называют хеморецепторным центром.
Квадратом показано расположение area postrema - местонахождения триггерной зоны
Этот "парламент" рецепторов открыт всем ветрам, поскольку гематоэнцефалический барьер (барьер, защищает головной мозг от попадания некоторых токсинов и патогенов из общего кровотока) его не прикрывает. Свободный доступ позволяет токсинам спокойно стимулировать рецепторы, к которым у них есть сродство. Не стоит забывать, что при попадании отравляющих веществ энтеральным путем (а не в кровь или ликвор) об опасности сначала может предупредить желудок своими рецепторами в слизистой оболочке. В общем, уши есть всюду.
Локализация места действия противорвотных препаратов
В триггерной зоне больший вклад в развитие рвотного акта вносят дофаминовые D₂ рецепторы. На периферии куда более распространены серотониновые рецепторы. Метоклопрамиду и предстоит блокировать их, тем самым остановив пусковую триггерную зону. Преимущественно он действует на дофаминовые рецепторы, поскольку достать до серотониновых он может при большей дозировке. Впрочем, действие в данном случае не везде неодинаковое - для5-HT₃ препарат строго антагонист, а вот к подвиду 5-HT₄ отношение у него уже плёвое, ведь его он, вопреки ожиданиям, как раз-таки стимулирует. Почему так?
Любопытной деталью следует отметить то, что наш метоклопрамид затесался и в рядах так называемых прокинетиков - препаратов, усиливающих моторику ЖКТ. Выходу желудочного содержимого нередко способствует слабость мышечных сфинктеров, в первую очередь, кардиального, что меж желудком и пищеводом. Метоклопрамид через активацию 5-HT₄ рецепторы желудочно-кишечного тракта устраняет заброс содержимого желудка в пищевод. Ускоряется опорожнение желудка и кишечника, нормализуется перистальтика ЖКТ, устраняется вздутие, боли, спазмы. Таким образом, метоклопрамид "дает импет", чтобы движения желудочной и кишечной мускулатуры совершались в правильном, физиологическом направлении, а не в обратном. Это играет на руку центральному противорвотному действию препарата.
Пути и системы, участвующие в развитии акта рвоты
К сожалению, заигрывание с центральными дофаминовыми рецепторами может сыграть плохую шутку с тем, кто не придерживается расчетных доз. Избыточное дофаминоблокирующее действие вызывает нарушения, схожие с проявлениями паркинсонизма - непроизвольные спазмы мышц, нарушения речи и т.д. Между прочим, этим серьезным побочным эффектом грешат и многие нейролептики, в число коих метоклопрамид не пролез (поскольку действует более избирательно). Другим общим для них нарушением может стать расстройство секреции гормона пролактина. Часто это проявляется гинекомастией (увеличением мужских грудных желез), дисменореей (нарушение менструального цикла) и пр. Метоклопрамид выключает из регулирующей цепочки дофамин-пролактостатин, снижающий выброс пролактина, создавая его избыток.
По старым методичкам
Традиционно для нашего формата коснемся и химических свойств.
Метоклопрамид, как и его структурные предки новокаин и прокаинамид, происходят из рода бензамида. Основные черты наш препарат унаследовал от родни, поэтому многие реакции для семейства будут перекрестными.
Первичная ароматическая аминогруппа с выраженными основными свойствами – отличное место для первого пробного удара. Ее мы предпочитаем обнаруживать окислением до хинона дихроматной пробой (дихромат аммония в кислой среде). Реакция протекает вяло, спустя 5-10 минут цвет раствора различимо темнее, доходит до буроватого.
2. Окислить группу можно и классической реакцией с перманганатом в кислой среде, в которой фиолетовый окрас бесследно исчезает, а аминогруппа превращается уже в нитрогруппу. (фармакопейные статьи указывают, что реакция позволяет отличать типичные бензамиды от кокаина, который не окислится подобным образом).
4. К общеосадительным реактивам относят и р-р танинов, которые хорошо осаждаются в виде бурых хлопьев.
Хлопья комплексов выпали на дно (реакция требует времени).
5. Нагревание с гидроксидом натрия дает быстрое лимонно-желтое окрашивание, что может быть обусловлено действием на амидную группу с образованием ярко окрашенной желтой соли.
В 1860 году, изучая спектр свечения образца минеральной воды из Шварцшильда, Роберт Бунзен и Густав Кирхгофф обнаружили в нем яркие синие линии.
В XX веке выяснили, что цезий легко возбудить светом, поэтому его стали применять в различных оптических приборах, в том числе в детекторах, которые используют для анализа продуктов распада заряженных частиц.
Наличие единственного природного изотопа — цезия-133, большая атомная масса и простая конфигурация электронной оболочки сделали газ цезия рабочим телом сверхточных часов, которые теперь задают мировое время. Проявил он себя и как катализатор. Однако время идет вперед, и по мере роста объемов производства ему находят новые области применения, порой весьма спорные.
