Новые потенциальные «лекарства от старости» запускают в клетках производство белков теплового шока
В этом «кармане» Hsp90 находится «энергетическая» молекула АТФ, но ее место могут занимать и некоторые ингибиторы Hsp90.
Среди ученых существует мнение, что старение является не столько естественным процессом, сколько болезнью. А болезнь можно лечить! К примеру, сегодня исследователи уже могут замедлять старение у некоторых организмов, таких как нематоды, один из любимых модельных объектов для геронтологических исследований. Но то, что хорошо для червя или мыши, может не работать на человеке, при том что изучать процесс старения на людях гораздо труднее. Но сейчас ученые разработали методику, позволяющую тестировать потенциальные геропротекторы на клеточных культурах, и уже обнаружили кое-что новое
Мечта любого человека, разменявшего не один десяток лет, – геропротекторы, «лекарства от старости». Но поиск подобных веществ, способных замедлить неумолимый ход времени, сопряжен с рядом сложностей. Казалось бы, есть простой выход – использовать для экспериментов культуры клеток человека, однако наш организм – это больше, чем простая совокупность разных клеток и тканей. Так что до недавнего времени было неясно, как можно на отдельных клетках изучать сложный многоуровневый процесс старения целостного организма.
Решение этой проблемы подсказали результаты недавно опубликованной работы, согласно которым возраст человека довольно точно отражает так называемый транскриптом – совокупность всех молекул РНК, синтезируемых клеткой на данный момент. (Для тех, кто забыл: рибонуклеиновая кислота (РНК) – ближайшая «родственница» ДНК – служит матрицей для синтеза белка и выполняет ряд других служебных функций, а множество разнообразных некодирующих РНК являются главными регуляторами генов и генетических ансамблей).
Поэтому исследователи из крупнейшего в Европе медицинского университета – шведского Каролинского института, обратились к базе данных проекта Genotype-Tissue Expression, содержащей набор транскриптомов тканей доноров разного пола и возраста. С помощью методов машинного обучения они создали компьютерный алгоритм, способный различить «молодой» и «старый» транскриптомы, а также оценить геропротекторный потенциал тех или иных веществ при их воздействии на клетку.
Применив этот инструмент к результатам экспериментов по воздействию на культуры клеток человека 1309 различных соединений, им удалось выявить три десятка кандидатов в геропротекторы, в том числе ранее известные. Все кандидатные вещества были испытаны на все тех же нематодах (круглых червях) C. elegans, любимом объекте для исследований. В результате была подтверждена эффективность уже известных геропротекторов, включая иммунодепрессант рапамицин, а также двух новых, монордена и танеспимицина, принадлежащих к группе ингибиторов белка теплового шока 90 (Hsp90). Эти два соединения увеличивали как продолжительность жизни подопытных, так и их общую активность, что рассматривается как показатель здоровья.
С чем могут быть связаны заметные геропротекторные свойства этих соединений? Известно, что белки теплового шока обладают шаперонной активностью, т.е. способностью связываться с другими молекулами, стабилизируя их. Еще на рибосоме (фабрике белков) они связываются с растущими белковыми цепями будущих белков, защищая их от слипания и распада, и помогают свернуться в правильную трехмерную структуру. Белки теплового шока активно синтезируются в клетке при воздействии на нее высокой температуры и других стрессирующих факторов, давая ей возможность «пережить» неблагоприятные условия.
Белок Hsp90 – один из наиболее распространенных членов этого важного семейства. В норме он связан с Hsf-1 – фактором транскрипции белков теплового шока, который, как видно из названия, при действии стресса на клетку активирует в ней синтез соответствующих белков. Однако в комплексе ни тот, ни другой неактивен. Когда монорден или танеспимицин присоединяется к Hsp90, то Hsf-1 освобождается и начинает свою работу.
Интересно, что геропротекторный эффект этих соединений на человека может оказаться даже выше, чем на нематоду. Так как известно, что ингибиторы Hsp90 способны подавлять хроническое воспаление, играющее важную роль в нашем старении, а также в качестве сенолитиков избирательно вызывать гибель стареющих клеток.
Таким образом, ингибирование белка Hsp90 может оказывать на клетку воздействие посредством разных механизмов одновременно. Эти вещества уже тестируются в клинических испытаниях как противораковые препараты, а в свете новых данных их следует испытать и как «таблетки против старения».