Ответ на пост «Россиянам хотят раздать бесплатные смартфоны в обмен на просмотр рекламы»1
все уже забыли как один оператор раздавал кнопочные телефоны с тарифом без абонентки, при условии что ты 30 минут в день слушаешь рекламные звонки?
все уже забыли как один оператор раздавал кнопочные телефоны с тарифом без абонентки, при условии что ты 30 минут в день слушаешь рекламные звонки?
В России готовится к запуску амбициозный проект, который может перевернуть представление о доступности мобильных технологий. Бюро цифровых проектов (БЦП) анонсировало инициативу, в рамках которой пользователям будут бесплатно раздавать смартфоны, а также предоставлять услуги связи без абонентской платы. Как сообщает издание 3DNews, все расходы будут покрываться за счет демонстрации рекламных рекомендаций и баннеров прямо в интерфейсе операционной системы устройства.
Чтобы стать обладателем такого гаджета, необходимо пройти стандартную процедуру идентификации по паспорту и дать согласие на обработку персональных данных. Реклама будет появляться на экране в виде баннеров и роликов, однако разработчики уверяют, что просмотр этого контента не станет препятствием для звонков или использования приложений. Тем не менее, в соглашении есть важный пункт: если пользователь категорически откажется просматривать предложенные рекомендации, ему придется вернуть смартфон обратно.
О самом устройстве известно пока немного. Сообщается, что оно будет работать на базе операционной системы Android 16 и поддерживать сервисы Google. Авторы проекта особо подчеркивают, что гаджет не связан с государственными реестрами, военкоматами или другими административными структурами, а сбор данных осуществляется строго в рамках российского законодательства.
Первая партия из 1500 смартфонов будет распределена уже этой весной среди участников закрытого тестирования, заявку на которое может подать любой желающий на сайте БЦП. Главная цель эксперимента — найти баланс между пользой от рекламы и комфортом пользователя, предложив людям выбор: платить за связь деньгами или своим вниманием.
В России ограничили возможность обхода «белых списков»
Борьба с незаконными VPN-сервисами продолжается.
В России ужесточили борьбу с VPN-сервисами. Теперь власти запретили им обходить так называемые белые списки.
Некоторые VPN-сервисы предлагали функции по обходу ограничений мобильного интернета, которые вводят в различных регионах при возникновении беспилотной опасности и других угроз. В период таких блокировок доступ у пользователей остается только для определенного списка разрешенных властями российских сайтов.
При этом существовали способы обхода подобных мер. Для этого использовались цепочки российских серверов, с помощью которых трафик маскировался под разрешенный. Как пишет «Код Дурова», 24 января множество VPN-сервисов потеряли доступ к таким серверам.
Предположительно, теперь власти требуют от провайдеров облачных услуг разграничивать адреса, которые используются для работы сайтов из «белого списка», с остальными. Официальных комментариев Роскомнадзора по ситуации на момент публикации материала не было.
Ранее стало известно о том, что в России резко выросло количество заблокированных VPN-сервисов. Число увеличилось на 70% всего за три месяца. По информации Роскомнадзора на январь 2026 года, под ограничения попали больше 400 сервисов.
Взгляд через призму цифровой безопасности
Мы привыкли думать о рекламе как о баннере, который «почему-то» показали именно нам. Иногда это вызывает удивление, иногда - раздражение, а иногда - ощущение, что система знает слишком много.
Но внутри рекламной инфраструктуры нет отдельно сидящего человека. Там нет имени, фотографий или прямого досье. Там есть набор технических следов и журнал действий, из которых со временем собирается вероятностный профиль поведения: что человеку может быть интересно, где он находится примерно, с каких устройств он заходит и насколько вероятно, что он кликнет или совершит покупку.
Самое важное, что стоит понять в самом начале:
Рекламный профиль почти никогда не выглядит как досье. Он выглядит как карточка наблюдений:
какое устройство -> какие сигналы -> какая статистика поведения.
Именно поэтому он одновременно безличный - и при этом пугающе подробный.
Ниже перечислено не абстрактными терминами, а так, как эти данные могли бы выглядеть, если бы их увидел человек. Это те категории данных, которые прямо указываются в рекламных политиках и технических описаниях рекламных экосистем.
Это: IP-адрес и параметры подключения.
Выглядит это так:
IP: 178 . XXX . XXX . XXX
Регион: Город/Регион (оценочно)
Тип сети: WiFI/Мобильная сеть
По IP редко определяется точный адрес, но регион и тип подключения - всегда.
Это: тип устройства (смартфон, компьютер); версия операционной системы и браузера; внутренний идентификатор устройства.
Как это выглядит:
Устройство: Смартфон
ОС: Android 15
Браузер: Chrome
ID устройства: 8fa34.....
Что это: Координаты (широта/долгота)
Выглядит так:
Широта/долгота: -63.308972, -146.266722
Важно понимать: Это не всегда и не у всех. Такие данные появляются, если приложение их запрашивает.
Это:
MCC - код страны мобильной сети
MNC - код оператора
Как это выглядит:
MCC: 250 (Россия)
MNC: 02
Все MCC можно изучить здесь.
Что это: Cookies - небольшие метки в браузере, чтобы отличать один браузер от другого.
Выглядит так:
Cookie ID: 9dc0g....
Срок жизни: N дней
Источник: Сайт или рекламный скрипт (откуда пришла информация Cookie)
Это то, что называют GAID/IDFA/IDFV
По сути - номер устройства для рекламы, а не данные о человеке
Выглядит:
Рекламный ID: 3840000-9af2-....-000d
Этот идентификатор не содержит имени, не содержит номер телефона. Может быть сброшен или ограничен пользователем.
В рекламной цепочке участвуют разные компании, у каждой свой номер пользователя
Выглядит так:
Сторонний ID: A7F3DsqP...
Сторонний ID: ID10.f54c...
Это не паспорт и не профиль личности. Это способ разных систем понять, что речь идёт об одном и том же устройстве.
Рекламная система получает сигналы не из всего телефона, а из конкретных источников.
Если сайт или приложение использует рекламу или аналитику, то оно передаёт:
Факты действий (просмотр, клик)
Технический контекст устройства
Фиксируется:
Показ
Клик
Устройство и условия показа
Измерения, аналитика, антифрод (предотвращение мошенничества) - все они обмениваются сигналами.
Данные собираются далеко не из каждого приложения/сайта, которые мы используем.
Данные приходят из тех приложений и сайтов, где встроены рекламные или аналитические инструменты, либо которые участвуют в партнёрских рекламных интеграциях.
Если приложение не подключено к рекламной инфраструктуре - данных оттуда не будет.
Идентификатор = ключ. Он нужен, чтобы система понимала:
Это то же устройство, что и вчера
События относятся к одному источнику
В самом идентификаторе почти нет информации. Смысл появляется только тогда, когда к нему накапливаются события.
Если разложить рекламный профиль по слоям, внутри обычно есть:
Идентификаторы - чтобы связать события
Техническая карточка устройства
Геосигналы
Журнал действий
Вероятностные выводы и оценки
Это не досье, но это очень точная модель поведения.
Если человек:
Читает статьи про ремонт
Ищет цены
Кликает рекламу
Возвращается к теме
Система видит:
Повторяемость
Рост частоты сигналов
Относит пользователя к сегменту "вероятно интересуется ремонтом сейчас"
Профиль отвечает не на вопрос кто ты, а на вопрос что ты, скорее всего, делаешь или планируешь.
Массовой прослушки разговоров ради рекламы не подтверждено. Но важно другое.
Некоторые приложения имеют доступ к микрофону. Если такое приложение:
Анализирует аудиосигналы
Делает это неочевидно
Связывает звук с рекламными событиями
То техническая возможность есть.
В индустрии существовали технологии аудио-маяков и ультразвуковых сигналов. Это не норма, но это реальный риск-класс, о котором важно знать.
Чаще же всего эффект объясняется проще: меняется поведение, контент, окружение - система реагирует на эти сигналы.
Рекламная система не хранит человека как личность. Она хранит источник сигналов и связанные с ним действия. А затем превращает их в вероятности, сегменты и прогнозы.
Ниже - обобщённая "распечатка" профиля случайного активного пользователя, если перевести машинные записи в человеческий язык.
Внутренний ID: 98АC-90BP
Устройства:
Смартфон (основной)
Ноутбук (периодический доступ)
Сеть и среда:
Мобильная сеть + WiFi
Крупный город
Повторяющиеся вечерние локации
Временные паттерны:
Активность: вечер
Пиковое время: 19:00-23:30
Будни + воскресенье
История взаимодействия (обобщённо):
23 января 19:21 открыл статью про места для досуга в Москве
23 января 20:01 кликнул на рекламу велосипеда
23 января 21:10 открыл видео по ремонту ванной
23 января 21:12 открыл сайт по продаже инструментов для ремонта
23 января 21:40 открыл статью про велотуризм
Вероятностные интересы:
Спорт: высокий
Ремонт: высокий
Досуг: низкий
Оценки поведения:
Вероятность клика: выше средней
Вероятность покупки: низкая
Чувствительность к вечерним предложениям: высокая
Иногда продолжаю такие темы в Telegram — в виде коротких заметок и наблюдений.
Намедни группа депутатов ГД предложила внести изменения в Закон "О связи", установив, что "при осуществлении массовых вызовов с использованием робота синтезированный голос должен отличаться от голоса человека и не должен создавать впечатление общения с человеком. Также не должны воспроизводиться естественные интонационные, тембровые и эмоциональные характеристики голоса человека” (ссылка).
Идея безусловно хорошая, так как современные массовые обзвоны часто совершаются виртуальными агентами, которые искусно имитируют человеческие речь и поведение. А потребителю или потенциальному клиенту комфортнее понимать кто с ним общается - роботизированный скрипт или живой человек. Ведь при общении с программой можно меньше напрягаться, не соблюдать социальные нормы, ритуалы вежливости или эмоциональный этикет. С машиной проще делиться деликатной информацией, можно задавать "глупые" вопросы без страха осуждения. В конце концов, можно прервать диалог в любой момент без угрызений совести.
Вместе с этим, возможно, законопроект требует доработки. Я верю в животворящую силу социальных коммуникаций вообще и в силу “Пикабу” в частности, поэтому, надеюсь, что авторы законопроекта улучшат его у учетом пояснений приведенных ниже.
Во-первых, должен быть не только “отличающийся голос и интонация”, а конкретное сообщение вначале трансляции - “это синтезированный голос, с вами общается робот”. Ну, или что-то подобное. Главное, чтобы собеседник был предупрежден, что с ним общается “не человек”.
Во-вторых, нужно сделать оговорку что формирование сообщений, диалога из звуковых сообщений с записанным (а не синтезированным) голосом также является синтезированной речью, а не live-общением.
Ну, и в третье - самое главное, все вышеперечисленное - как идеи депутатов, так и мои скромные предложения необходимо распространить не только на “осуществлении массовых вызовов” (как описано в законопроекте), а на любое исходящее/входящее общение заявителей, клиентов, потребителей со второй стороной, как по системам голосовой связи, так и в чатах, электронной и "живой" переписке и т.п. Полагаю, в любом случае человеку лучше понимать, что он общается не с живым агентом поддержки или представителем исполниетля, а с его имитацией.
Надеюсь, депутаты доработаю свой законопроект и благодаря ему наша жизнь станет чуточку лучше.
Всем хороших выходных.
Эта заметка - не хейт, а сатирическая гипербола, которая обнажает потенциальные противоречия и риски, заложенные в модель мессенджера MAX как универсальной платформы для общения.
Что в явном виде запрещено делать в MAX согласно пользовательскому соглашению, если читать его буквально😳😳😳:
1) Массово поздравлять с любыми праздниками (с Новым годом, 23 февраля, 8 марта и т.д.) без предварительного согласия. Нарушение пункта 4.3.4.
2) Девушкам лукавить на тему собственного возраста. Нарушение пункта 4.3.2.
3) Парням настойчиво звать девушек в кино. Нарушение пункта 4.3.3.10.
4) Жене писать мужу «не деплой в пятницу, мне одиноко» и прикладывать «зазывающую» фотку. Может быть нарушением пункта 4.3.3.2.
5) Мужчине писать потенциальной симпатичной клиентке «не женат», если на самом деле – женат. Нарушение пункта 4.3.2.
6) Предоставлять неверные паспортные данные мошенникам. Нарушение пункта 4.3.1. Правда, можно вообще не предоставлять.
Ниже - душнота, а точнее - полные формулировки пунктов, упомянутых в заметке. Редакция: 12.12.2025
4.3 Пользователю при использовании Сервиса запрещается:
4.3.1 вводить Пользователей, Компанию, иных третьих лиц в заблуждение относительно своей личности, используя данные другого Пользователя или третьего лица, в том числе Сведения и Документы, указанные в п. 6.2.1. Соглашения;
4.3.2 искажать сведения о себе, своем возрасте или своих отношениях с другими лицами или организациями;
4.3.3. загружать, хранить, публиковать, размещать, предоставлять и отправлять через Сервис Контент и/или информацию, которые:
…
4.3.3.2 содержат порнографические изображения и тексты или сцены сексуального или иного противоправного характера, в т.ч. с участием несовершеннолетних;
…
4.3.3.10 являются нежелательными рекламными материалами или любыми иными формами навязывания;
…
4.3.4 осуществлять массовые рассылки сообщений в адрес других Пользователей без их предварительного согласия и/или любые другие аналогичные нежелательные рассылки (спам);
Ссылка на пользовательское соглашение: https://legal.max.ru/ps
Если представить, что описанная искусственная клетка-посредник уже создана и работает, какие же горизонты она перед нами откроет?
Прямой реверс-инжиниринг клетки: Мы сможем наблюдать в реальном времени, что происходит внутри клеточного «черного ящика», подобно тому, как программист отлаживает код, глядя на значения переменных и обмен сообщениями между модулями. Сейчас биологи вынуждены опосредованно судить о внутренних процессах – по внешним изменениям или по снимкам фиксированных клеток. С «клеткой-шпионом» можно будет «прозрачно видеть все внутренности процесса» (как мы мечтали в предыдущих главах) и параллельно вести «дежурный журнал» событий[46] – то есть записывать полные логи химических и электрических сигналов. Например, удалось бы отследить, в какой момент и где именно в клетке активируется тот или иной ген, и какие каскады он сразу вызывает – с точностью до секунд и микрон. Это колоссально ускорит расшифровку функций генов и белков. То, на что сейчас уходят годы (поисковые эксперименты, мутации, тесты in vitro), можно будет выяснить за часы наблюдений внутри живой клетки.
Виртуальный город перестанет быть тайной: Продолжая аналогию виртуального города, мы фактически получим видеокамеру и микрофон внутри города, да ещё и способность отдавать приказы отдельным «жителям». Можно будет увидеть, как «заводы» (митохондрии) реально поставляют энергию к «фабрикам» (рибосомам), как «дорожные службы» (цитоскелет) перестраивают транспортные магистрали, как «коммунальные сети» (ЭПР и аппарат Гольджи) распределяют вещества – и всё это не прерывая работу города. Сейчас многое из этого изучается косвенно или статично, а тут будет живая картина. По сути, мы сможем построить цифрового двойника клетки с беспрецедентной детализацией, потому что появятся полноценные данные для проверки моделей. Каждый компонент виртуальной модели можно подкрепить реальными измерениями с датчиков.
Управляемые эксперименты внутри клеток: Клетка-посредник позволит не только наблюдать, но и воздействовать. Это словно иметь пульт управления клеткой. Например, можно адресно подать сигнал кальция в определённое место клетки и тут же смотреть, что произошло – какие белки активировались, какие процессы пошли. Или отключить локально поставку АТФ (энергии) к одной органелле и видеть, остановится ли весь «конвейер» в клетке или сработают резервные пути. Такие точечные эксперименты сейчас почти невозможны: мы либо глобально заливаем клетку веществом (и не знаем, куда оно пошло внутри), либо вмешиваемся генетически (убираем белок и гадаем, как клетка перестроилась). С нанороботом можно будет перехватывать сигналочные пути на лету, избирательно эмулировать внутренние сбои или, наоборот, корректировать их. Это напрямую ведёт к лечению болезней на клеточном уровне: вместо грубого воздействия лекарством на всю клетку, мы могли бы тонко настроить процессы только там, где сломалось.
Разработка лекарств и терапий: Ускорение понимания работы клетки неизбежно скажется на медицине. Во-первых, появится возможность быстро тестировать действие новых препаратов прямо на уровне клеточных механизмов. Сейчас между идеей лекарства и пониманием, как оно действует in vivo, лежит пропасть: клетки сложны, результаты экспериментов фрагментарны. Если же мы снабдим экспериментальную клетку внутренними сенсорами, то увидим, куда препарат проник, к чему прикрепился, что нарушил или усилил. Мы получим прямой фидбэк и сможем оперативно дорабатывать молекулу. Во-вторых, сами искусственные биороботы могут стать частью терапии. Например, во внедрённую в клетки клетку-робот можно заложить логику: она будет мониторить определённые метрики (скажем, уровень реактивных форм кислорода, маркёр стресса) и при их превышении выпускать дозу лекарственного вещества прямо внутри клетки. Это похоже на умный имплант, только на клеточном уровне – своеобразный «внутриклеточный врач». Фантастично? Да, но первые шаги уже видны: существуют экспериментальные «артифициальные бета-клетки» для диабетиков – капсулы, которые чувствуют уровень глюкозы и выбрасывают инсулин, имитируя работу настоящих клеток поджелудочной. Разве что те капсулы пока находятся в кровотоке, а не внутри клеток – но тенденция ясна.
Новые горизонты науки: Получив такие инструменты, наука сможет ответить на фундаментальные вопросы. Например, разгадать механизмы нейропластичности, наблюдая, как нейроны перестраивают связи на молекулярном уровне при обучении. Понять, как именно клетка принимает решения (превратиться ли в раковую, пойти ли в апоптоз) – мы бы увидели последовательность внутренних сигналов, ведущих к точке невозврата. Можно будет исследовать явления, которые сейчас спрятаны из-за отсутствия оперативной «прослушки» – например, зарождение патологии внутри одной клетки задолго до того, как она проявится. В итоге, концепция «черного ящика» исчезнет: любая система, даже столь сложная, как живая клетка, станет открытой книгой, где страницы – это данные, а мы научимся их читать.
После всего описанного напрашивается вопрос: насколько мы близки к созданию подобной искусственной клетки-шпиона? Пока что это больше платформа для будущих исследований, комбинирующая разрозненные технологии. Однако каждый из блоков уже реально работает в лабораториях: наноскопические оптические волокна, нанотранзисторы, нанопипетки и т.д. Перечислим существующие достижения и пробелы:
Размер и биосовместимость: Клетка-посредник должна быть сопоставима по размеру с обычной клеткой (примерно 10–20 мкм), чтобы взаимодействовать на равных. Современные микророботы обычно больше – десятки и сотни микрон. Но сенсоры вплоть до нанометров уже существуют. Возможно, придётся пойти на гибридное решение: поместить все нужные нанодатчики в микрокапсулу размером ~50 мкм и доставить её к клетке. Такая капсула всё ещё слишком велика для внедрения внутрь клетки, но может функционировать, прикрепившись снаружи. С другой стороны, проекты вроде клеточных нанороботов с фотоэлементами показывают возможность создать автономные устройства размером ~30 мкм, которые могут даже двигаться и нести простые вычисления[47]. Полностью клеточного масштаба устройства пока нет, но есть надежда, что новые методы микропечати и самосборки (например, ДНК-оригами или 3D-печать нанороботов с помощью лазера[49]) позволят приблизиться к нужным габаритам.
Передача данных и энергия: Беспроводная передача на расстояние вне организма – сложнейшая задача. Вероятно, первый реальный инструмент будет проводным, т.е. с оптоволоконным или нано-проводным выводом. Это ограничит подвижность и область применения (в основном, in vitro или на изолированных тканях). Тем не менее, уже сегодня тонкие оптические и электроды вводят, например, в мозг животных для записи активности – технологии нейроинтерфейсов становятся менее травматичными[50]. Возможно, комбинация оптоволокна для связи и беспроводного питания (через переменное магнитное поле или ультразвук) решит проблему кабелей. В далекой перспективе, когда появятся супермаленькие энергетические узлы (наногенераторы, биотопливные элементы на глюкозе и т.п.), клетка-робот станет автономнее.
Сборка и производство: Создание такого устройства требует междисциплинарного подхода: нанотехнологии, микроэлектроника, синтетическая биология, биофизика. На сегодня отдельные части делаются в разных местах – где-то выращивают нанопроволоки, где-то тянут нанопипетки, где-то печатают микрокатушки. Чтобы собрать всё вместе, нужна технологическая цепочка, сравнимая с производством сложных микрочипов или MEMS. Вероятно, такие проекты по силам только хорошо оснащённым научным центрам или консорциумам. Домашней лаборатории повторить это крайне тяжело – требуются чистые комнаты, электронные микроскопы, фокусированные ионные пучки для нанолитографии, лазерная 3D-литография и пр. На сегодня самые близкие «аналоги» искусственной клетки-посредника делаются штучно, вручную: например, исследователь под микроскопом манипулирует микропипеткой, приклеивая наночастицу к её концу при помощи микроманипулятора[15]. Стоимость такого эксперимента огромна в пересчёте на усилия и приборы. Но со временем, когда методики отработают, можно будет наладить и полупромышленный выпуск зондов – как сейчас выпускаются наконечники для АСМ или готовые оптические волокна заданного диаметра.
Безопасность и контроль: Если задуматься о внедрении подобных роботов в живой организм (для медицинских целей), возникают вопросы иммунной реакции и безопасности. Клетка-робот должна быть невидима для иммунитета, иначе её быстро уничтожат как чужака. Липидное покрытие, маскировка под свои – частичное решение. Также прибор не должен выделять токсичных продуктов или нагреваться. Это накладывает ограничения на материалы и энергопотребление. Кроме того, нужен внешний контроль: ведь не хотелось бы, чтобы наноробот вышел из строя и бесконтрольно воздействовал на клетки. Тут важны протоколы отключения или извлечения устройства. Вероятно, первые поколения будут исключительно лабораторным инструментом, используемым in vitro или на изолированных органах, пока не накопится достаточно данных о безопасности.
Сколько времени может занять инженерное создание такой системы? Оценки разнятся. Отдельные элементы мы уже видим в действии (как научные статьи и прототипы последних ~10–15 лет). Объединить их – задача на ближайшее десятилетие, оптимистично говоря. Возможно, уже через 5 лет появятся первые комплексные нанозонды, совмещающие оптическое и электрическое считывание + доставку молекул. А вот полноценная искусственная клетка с автономией и множеством функций – это, скорее всего, перспектива 20–30 лет, учитывая темпы развития нанотехнологий. С другой стороны, развитие идёт экспоненциально: чем лучше инструменты, тем быстрее открываются новые возможности. Не исключено, что эффект синергии (когда соединение разных технологий даст неожиданный прорыв) сократит сроки.
Для энтузиастов и исследователей, желающих погрузиться в детали уже сейчас, мы рекомендуем изучать литературу по ключевым темам: оптоволоконные нанозонды, нанотранзисторы Либера, нанопипетки и нанобиосенсоры, AFM-nanoendoscopy, синтетические клетки. Полезно следить за журналами вроде Nature Nanotechnology, Science Advances, Nano Letters, где регулярно появляются работы на стыке нанотеха и биологии. Также стоит обратить внимание на открытые проекты: например, некоторые группы выкладывают на GitHub дизайны электроники для микроустройств, сообщества biohacking обсуждают простейшие реализации датчиков. Однако большинство «рецептов» создания таких наноприборов скрыто в методических разделах научных статей – это своего рода современная алхимия, требующая навыков и оборудования.
Если цель – собрать что-то похожее самостоятельно, можно начать с более простого: микропипетка с оптоволоконным внутренним каналом (для любительской реализации можно попробовать вытянуть стекловолокно до микрон и подсветить лазерной указкой, наблюдая под микроскопом, как он выходит). Конечно, до настоящего наноскопа далеко, но принципы можно прочувствовать. Другая идея – резистивный сенсор на кончике иглы: взять тонкую стеклянную трубочку, заполнить электролитом, вставить в неё электрод, а кончик окунуть в мембранообразующий раствор – получится микросенсор на ионы. Такие эксперименты описаны в литературе и их реально повторить при некотором упорстве.
Мы стоим на пороге эпохи, когда биологические системы перестанут быть тайной благодаря прямому вмешательству технологий наномасштаба. Идея искусственной клетки-посредника, выступающей в роли шпиона и манипулятора, воплощает стремление человека получить полный контроль над чтением и записью информации в живых существах, подобно тому как мы научились контролировать электронные вычислители. Путь к этому сложен и требует сочетания множества инноваций, но первые проблески мы уже видим: наноэндоскопы, проникающие в клетку и показывающие её изнутри, нанотранзисторы, считывающие мысли клетки на языке электричества, нанопипетки, берущие пробы молекулярного «супа» из разных уголков цитоплазмы.
Перспективы грандиозны. Ускорение понимания работы клетки приведёт к ускорению разработки лекарств, появлению новых методов терапии, и, возможно, к созданию кибернетических организмов, где искусственные компоненты улучшат или дополнят естественные. В контексте нашей серии о реверс-инжиниринге клетки: инструменты, описанные здесь – это и есть недостающие отладочные средства, позволяющие превратить черный ящик в прозрачный. Клетка — не магическая непознаваемая сущность, а очень сложный, но исследуемый механизм, если подойти к ней с правильными инструментами.
Впереди, безусловно, много работы: нужно научиться бережно интегрироваться в живые процессы, уважая их тонкую организацию, и извлекать информацию, не нарушая системы. Но историю технологий всегда двигало любопытство и стремление расширить чувства. Когда-то микроскоп дал нам зрение в микромире, затем электроды позволили «услышать» нейроны. Теперь очередь за комплексными наноустройствами, которые станут нашими глазами, ушами и руками внутри клетки. А это, возможно, приближает нас к разгадке главного кода жизни – ведь чтобы понять замысел программы, лучше всего посмотреть, как она выполняется строка за строкой прямо в процессоре. Именно это мы и надеемся сделать, превратив виртуальный город клетки из загадки в изученный ландшафт, где каждая улица и здание нам знакомы.
Источники и ссылки:
Янг P. и др. “Nanowire-based single-cell endoscopy”, Nature Nanotechnology (2011) – разработка нанопроволочного эндоскопа на оптоволокне для визуализации и доставки веществ внутри живой клетки[20][19].
Cheemalapati S.V. и др. “Subcellular and in-vivo Nano-Endoscopy”, Scientific Reports 6, 34400 (2016) – обзор и демонстрация различных наноскопических зондов для внутриклеточного анализа, включая локальный сбор флуоресцентных сигналов внутри органелл и даже внутри живого организма (нематоды)[51][11].
Friedman G. и др. (Унив. Дрекселя) – наноэндоскоп на основе углеродных нанотрубок, прикрепленных к микропипетке: новость ИНМЭ РАН (2010)[12][13].
Sirbuly D. и др. “Optical nanofiber sensors”, Nature Photonics (2017) – оптоволоконный нанодетектор механических колебаний внутри клетки; популярное изложение: статья Naked Science (2017)[24][25].
Lieber C.M. и др. “Three-dimensional nanoscale field-effect transistors as intracellular sensors”, Science 329, 830 (2010); см. также новость C&EN (2010)[40][34] и Harvard Magazine (2010)[31][37] – о создании нано-FET, проникающего в клетку, и его значении.
Обзор нано- и микророботов: Chen X. et al. “Wireless microrobots for in vivo monitoring”, Microsystems & Nanoengineering 9, 13 (2023) – создание микроробота с беспроводным питанием и сенсором[1][3].
Примеры синтетической биологии: Chemical communication between synthetic and natural cells, ACS Synthetic Biology (2017) – искусственные клетки, распознающие и производящие сигнальные молекулы для общения с бактериями[44].
Посты серии (автор efim2 на Pikabu): Реверсинг работы кода ДНК и клеточных механизмов; Чёрный ящик биологической клетки, ч.2: виртуальный город и изоляция процессов – для понимания концепции клетки как компьютера и виртуального города, используемой в данной статье.
В предыдущих частях мы рассматривали клетку как «черный ящик», сравнивая её с компьютером: ДНК – как двоичный код программы, органоиды – как модули процессора, а всю клетку – как сложный виртуальный город с изолированными процессами. Однако для полного реверс-инжиниринга биологических систем одного лишь наблюдения извне недостаточно. Хотелось бы заглянуть внутрь клетки прямо во время работы, подобно тому как инженеры просматривают внутренние сигналы микрочипа с помощью логических анализаторов. В этой статье мы обсудим концепцию искусственной клетки-посредника (аналог Man-in-the-Middle в ИТ), которая могла бы вживляться рядом с живой клеткой (или внутрь неё) и перехватывать информацию о её работе в реальном времени, не нарушая естественных процессов.
Идея состоит в создании крошечного биоробота – искусственной клетки, способной обмениваться сигналами с живой клеткой. Такая «клетка-перехватчик» должна быть биосовместимой и выполнять двойную роль: незаметно считывать внутренние процессы клетки (химические сигналы, механические движения органелл, электрические потенциалы и т.д.) и при необходимости воздействовать на клетку (например, посылать сигнал или вводить реагент) для экспериментов. Подобный подход перевёл бы анализ клетки на новый уровень, позволяя «заглянуть» в виртуальный город изнутри и даже вмешиваться в его работу контролируемым образом.
В дальнейшем мы структурируем эту концепцию, рассмотрим возможные технические варианты реализации и сравним с уже существующими прототипами технологий для изучения клетки in vivo. Также оценим, насколько такие инструменты реальны сегодня, сколько времени и ресурсов может потребоваться для их создания, и какие перспективы открывает их появление для биологии и медицины.
Искусственная клетка-посредник (био-наноробот) – это гипотетический микроскопический прибор, имитирующий размеры и некоторые свойства живой клетки, способный внедряться в ткань (например, с помощью тонкой иглы) и устанавливать тесный контакт с целевой клеткой. Назовём её «клетка-шпион». Она должна действовать как «man-in-the-middle»-устройство: перехватывать сигналы, проходящие между клеткой и окружающей средой, и передавать информацию наружу исследователю. В идеале такая искусственная клетка также могла бы инициировать сигналы, воздействуя на реальную клетку или её соседей, чтобы наблюдать реакцию – своего рода активный debugging биосистемы.
Как можно управлять и общаться с такой клеткой-посредником? Рассмотрим несколько вариантов связи и контроля:
Беспроводная связь (радиоканал или индукция): Самый заманчивый вариант – полностью автономный наноробот, который получает энергию извне (например, через радиочастотное или ультразвуковое излучение) и передает данные по беспроводному каналу. Однако реализовать радиопередатчик и приемник на масштабе десятков микрон крайне сложно с точки зрения энергетики и размеров антенны. Тем не менее, первые шаги в этом направлении уже делаются. Например, существуют проекты «нейронной пыли» и микророботов с пассивными датчиками: крохотные устройства (размером порядка 50–100 мкм), которые могут получать питание от внешнего поля и передавать сигналы изменением резонансных характеристик цепи[1][2]. В недавней работе (2023) описан прототип беспроводного микроробота с катушкой-индуктором (~50–500 мкм) на борту, способный реагировать на изменения среды и передавать данные по принципу пассивного RLC-датчика[3][4]. Тем не менее, такие устройства пока больше подходят для измерений в относительно крупных масштабах (сотни микрон) и далеки от настоящего размера клетки. Радиоканал в наномире – маловероятен на текущем этапе, хотя миниатюрные антенны и пьезоэлементы (для ультразвуковой связи) активно исследуются.
Оптоволоконный проводник (оптический кабель): Более реалистичный подход – тончайшее оптоволокно, напрямую связанное с искусственной клеткой. Волокно играет роль «пуповины», по которой передаются команды и выходит информация. Через этот оптоканал можно подводить свет для подсветки внутриклеточных структур и получать оптические сигналы высокой четкости. В идеале на конце такого волокна должна быть крошечная камера или датчик. Поскольку в глубине живой клетки темно и фотонов мало, придётся подсвечивать внутренние структуры – например, синим лазером для возбуждения флуоресцентных меток. Именно так поступили исследователи из Беркли, создав наноскопический эндоскоп: они прикрепили нанопроволоку из диоксида олова (SnO₂) к кончику оптоволокна, получив гибкий нанозонд для визуализации внутри клетки[5][6]. Свет, идущий по волокну, эффективно переходил в нанопроволоку и излучался с её острия, подобно фонарику, освещая органеллы в непосредственной близости[7]. Этот нанозонд можно вводить внутрь клетки, и он не вызывал гибели или повреждения – столь мал его диаметр[8]. Более того, через такой зонд удалось передавать «груз» внутрь клетки: на кончик нанопроволоки с помощью светочувствительной связи привязали квантовые точки и затем, уже находясь внутри клетки, отсоединили их ультрафиолетовым импульсом[9]. Таким образом, оптоволоконная связь позволяет не только заглянуть в клетку, но и точечно воздействовать на неё.
Химико-механический интерфейс (поверхностный контакт): Ещё один вариант – искусственная клетка, плотно прилегающая к мембране исследуемой клетки и снимающая информацию о происходящем внутри косвенно, через биохимические маркеры. Представим, что мембраны реальной и искусственной клетки соприкасаются, или между ними образован нанометровый «мостик» (например, в виде соединительного канала или нановорсинки). Тогда изменения концентрации ионов, молекул сигналов или активность мембранных белков целевой клетки могут ощущаться датчиками на искусственной клетке. Пример: нанодатчики на основе нанопипеток способны измерять концентрации отдельных молекул, pH или ионов кальция, если их кончик помещён вблизи интересующей области[10]. В научной литературе описаны всевозможные миниатюрные сенсоры: нанотрубки на кончике АСМ-зонда, оптические нанофибры, наноспирали, наноэлектроды и даже наночастицы, которые могут служить своеобразными «щупами» внутри клетки[11]. Например, группа в Дрексельском университете ещё в 2010 году продемонстрировала наноэндоскоп из углеродной нанотрубки, прикреплённой к стеклянной микропипетке[12]. Такой зонд цилиндрической формы проникает глубоко в клетку, причиняя ей минимальный урон, и может одновременно проводить оптическую и электрохимическую диагностику на уровне отдельных органелл[13]. Это стало новым этапом в исследовании клеток: теперь возможно одновременно наблюдать сразу несколько процессов внутри живой клетки, не убивая её и не смешивая всё содержание, как это происходило бы при традиционном лизисе[14][15]. То есть одна искусственная «клетка-посредник» способна выступать множеством сенсоров сразу.
Таким образом, наиболее осуществимым видится решение с тонким оптоволоконным или нанопроводным соединением, обеспечивающим и питание, и передачу сигналов, либо в комбинации с локальными химическими/механическими сенсорами на поверхности искусственной клетки. Внутри такого био-наноробота могут размещаться чувствительные элементы: фотодетекторы (как сетчатка глаза, но в микромасштабе), наномикрофоны для улавливания акустических колебаний, нано-FET транзисторы для измерения электрических потенциалов и т.д. (подробнее о них – ниже). Интересно, что сама природа частично подсказывает решения: например, настоящие клетки имеют митохондрии – «энергостанции», производящие электрохимическую энергию. Возможно, искусственную клетку можно снабдить аналогом митохондрий – скажем, миниатюрными батареями или механизмами получения энергии из окружающей среды (глюкоза, кислород), чтобы снизить зависимость от внешнего провода.
Также клетка-робот могла бы иметь поверхность, покрытую рецепторами, похожими на клеточные, чтобы достоверно имитировать соседнюю клетку. Тогда живая клетка «примет» её как свою и будет посылать сигналы в ответ на привычные стимулы. А наша искусственная клетка будет эти сигналы ловить и передавать учёным. В свою очередь, получив команду, она может выбросить определённый молекулярный сигнал, активируя соседние клетки или вызывая ответную реакцию – получается двухсторонняя связь.
Важно понимать, что такая сложная система пока во многом гипотетическая. Чтобы оценить её реалистичность, рассмотрим существующие сегодня технологии, которые приближают нас к «прозрачному» для исследований живому клеточному миру.
Несмотря на то, что полноценной искусственной клетки-шпиона ещё нет, наука уже демонстрирует ряд впечатляющих инструментов для внутриклеточного зондирования. Эти разработки можно считать «строительными блоками» для будущего комплексного устройства. Расскажем о них подробнее:
1. Наноэндоскопы на оптоволокне
Рис. 1: Схематическое изображение нанозонда на основе оптического волокна с наночастицами (золотые точки). Такой зонд способен внедряться в клетку (здесь показана бактерия) и фиксировать мельчайшие механические колебания внутри, преобразуя их в изменения интенсивности света, проходящего по волокну. Источник: Naked Science (иллюстрация в рамках описания Nature Photonics 2017).
Оптические микроскопы давным-давно позволяют наблюдать живые клетки без разрушения, но их разрешение ограничено дифракционным барьером – примерно 200–300 нм в лучшем случае. А ведь в клетке полно структур меньшего размера! Современные методы суперразрешения (STED, PALM, STORM) или электронная микроскопия дают нанометровую точность, но либо требуют убить клетку (фиксация, вакуум, срезы), либо чрезвычайно сложны и не подходят для динамического наблюдения внутри живой клетки[16][17]. Наноэндоскопы решают эту проблему радикально: они проникают прямо внутрь клетки и работают там как крошечные глаза и фонарики.
Как это устроено? Классический пример – уже упомянутый нанопровод SnO₂ на оптоволокне от команды Пэйдона Янга (Беркли)[18]. Диаметр нанопроволоки меньше длины волны света, поэтому она обходится без дифракционных ограничений. Свет лазера по оптоволокну поступает в нанопровод и излучается с его кончика внутри клетки, освещая близлежащие молекулы. От них исходит флуоресцентный сигнал, который тот же нанопровод собирает и возвращает по волокну к детектору[19]. В 2011 г. таким методом в живых клетках HeLa визуализировали кластеры квантовых точек внутри цитоплазмы, добившись субклеточного разрешения, недоступного обычной оптике[20]. Позже эта же группа и другие исследователи улучшили конструкцию: например, оптимизировали профиль конца зонда для локализованной съёмки с точностью ~100 нм[21][22]. Более того, нанопроволочный эндоскоп оказался достаточно прочным и гибким – он выдерживает многократные изгибы, проколы мембран, не ломаясь[23].
Помимо визуализации, наноэндоскоп может служить инъектором и локальным стимулятором. Мы уже приводили пример с доставкой квантовых точек: за счёт светочувствительных линкеров груз «отстёгивается» в нужном месте клетки по команде[9]. Потенциально, аналогично можно доставлять гены, лекарственные молекулы, сенсоры. Также, подавая через зонд излучение определённой длины волны, можно активировать фотохимические процессы локально. Представьте – точечное выключение или включение гена светом внутри одной клетки, пока соседние не затронуты.
Другой пример оптического нанозонда – волоконно-механический датчик. Группа Дональда Сэрбули (UC San Diego) в 2017 г. разработала сверхтонкое оптоволокно (сотни раз тоньше волоса), покрытое слоем гибкого полимера с вкраплёнными золотыми наночастицами[24][25]. Когда такой нановолоконный детектор погружён в живую клетку или рядом с ней, даже крошечные механические колебания – скажем, биение бактериального жгутика – вызывают сжатие полимера, и наночастицы вдавливаются глубже. В результате меняется интенсивность света, проходящего через оловянную нить внутри волокна, и это фиксируется приборами[25]. Чувствительность оказалась феноменальной: прибор улавливает силы менее 160 фемтоНьютонов и звук ниже –30 дБ[26], то есть фактически слышит шёпот молекул. Такая «суперслышимость» открывает путь к прямому измерению движений отдельных молекулярных моторов внутри клетки – например, работы дининов, перемещающих груз по микротрубочкам, или открытие и закрытие ионных каналов (ведь это тоже механическое действие).
Важно отметить, что оптоволоконные зонды уже достаточно миниатюрны, чтобы проникать в клетки млекопитающих, и биосовместимы, если их покрыть подходящими материалами (тем же фосфолипидом или гидрогелем). Они не требуют сложной электроники на кончике – вся обработка сигнала происходит вне клетки, что упрощает дизайн. Коммерчески подобные зонды пока не доступны, но многие лаборатории уже используют стеклянные нанопипетки и оптические нитевидные сенсоры в опытных установках. Следующий шаг – сделать такие устройства массовым инструментом, вроде стеклянных микропипеток в свое время.
Параллельно с оптическими методами развивается направление наноэлектронных биозондов. Идея здесь – ввести внутрь клетки крошечный электронный компонент (например, транзистор), который непосредственно измеряет электрические или биохимические параметры и передает их наружу в цифре. Пионер этого подхода – Чарльз Либер (Гарвардский университет). Его команда создала нанометровый транзистор на основе кремниевой нанопроволоки, столь малый, что он сравним по размеру с вирусом[27]. Этот транзистор расположен около изгиба U-образной нанопроволоки, а «плечики» U служат проводниками (исток и сток). Весь зонд трёхмерный и выступает из плоскости чипа, как миниатюрная рогатка[28][29], благодаря чему его можно внедрить в клетку, преодолев «тиранию подложки», которая мешала плоским наноустройствам контактировать с объёмными объектами вроде клеток[30].
Самое изящное решение Либера – покрытие нанозонда слоем фосфолипидов. Когда они попытались вводить голый нанопроволочный FET в клетку, та разрывалась и погибала[31]. Но стоит одеть зонд в липидную оболочку (аналогичную мембране клетки), как он сам втягивается внутрь через мембрану путём эндоцитоза[32]! Клетка «обманывается», принимая его за нечто биологическое – наподобие вирусной частицы – и позволяет проникнуть без повреждений. Этот прорыв показал, что на наноразмерах граница между живым и искусственным стирается, и правильно сконструированный наноробот может вести себя как естественный объект для клетки[33][34].
Что же умеет этот нано-FET? Будучи активным транзисторным зондом, он не просто регистрирует сигнал, но и усиливает его прямо на месте[35]. Первые эксперименты показали, что такие наноприборы могут измерять электрические потенциалы внутри нейронов (например, потенциалы действия) и внутри кардиомиоцитов (импульсы, заставляющие клетку сердца биться)[36]. Причём, благодаря малому размеру, зонд может одновременно фиксировать несколько сигналов в разных участках одной клетки – скажем, потенциал около мембраны и потенциал внутри митохондрии[37]. Это похоже на многоканальный осциллограф, подключенный к отдельным узлам электронного устройства, только узлы тут – органеллы. Кроме того, никто не мешает функционализировать поверхность нанопровода: присоединить к нему рецептор, который распознает конкретный химический молекулярный сигнал (гормон, метаболит) и преобразует его связывание в изменение электрического сигнала транзистора[38]. Либер прямо указывает, что nanoFET можно оснастить лигандом для измерения экспрессии определённых РНК или белков[39] – то есть превратить в биосенсор концентрации веществ.
По сути, нано-FET-зонды – это первая прямая стыковка цифровой электроники с живой клеткой, что было немыслимо ещё пару десятилетий назад[40]. «Наш прорыв впервые даёт возможность напрямую интерфейсировать цифровую электронику с живыми клетками таким образом, что грань между этими двумя информационно-вычислительными системами жизни фактически размывается» – сказал Либер, комментируя свою работу[40]. Этот подход признан революционным: он назван «первым полностью новым подходом к изучению внутриклеточных процессов за несколько десятилетий»[40]. В перспективе, сеть из множества нанотранзисторов могла бы облепить или пронизать клетку, снимая комплексную картину электрической активности и химических реакций в реальном времени. А учитывая, что транзистор – элемент двухсторонний (через него можно не только читать, но и подавать сигналы), возникают фантастические сценарии: запись внешнего управляющего сигнала внутрь клетки. Например, посыл короткого импульса, чтобы стимулировать определённый канал или запустить каскад внутри клетки – своего рода «внутриклеточная электрическая стимуляция». В интервью Либер даже упоминал, что такие устройства могут лечь в основу гибридных «био-цифровых компьютеров» или точечной нейростимуляции в мозге[41].
Конечно, реализация нанотранзисторов внутри реальных тканей – задача непростая. Устройства Либера пока испытывались на отдельных клетках в культурах. Есть сложности с массовым производством идентичных нанозондов, их позиционированием, защитой от биологической деградации. Тем не менее, параллельно развиваются и более простые наноэлектроды – например, остро заточенные нановолокна серебра или углерода, способные измерять уровень нейромедиаторов через окислительно-восстановительные реакции или записывать электрическую активность с высоким сигнал-шумом[11]. Интересное направление – «наношприцы» с электродами для электрофизиологии: в кончик стеклянной нанопипетки внедряют углеродную нанотрубку, которая действует как электрод внутри клетки, при этом сама пипетка может вводить вещество. Такие гибридные инструменты позволяют одновременно стимулировать и записывать отклик клетки. Всё это – элементы того самого «набора шпиона», который требуется нашей искусственной клетке-посреднику.
Помимо оптики и электроники, не забываем и про химию – язык, на котором говорит сама клетка. Очень ценные данные можно получить, если научиться точечно отбирать пробы из разных областей клетки и анализировать состав. Традиционная биохимия так и делает – дробит клетку и измеряет концентрацию веществ, но при этом вся пространственная привязка теряется (это как узнать среднюю температуру по больнице). Нам же нужно знать, что происходит, к примеру, в ядре по сравнению с цитоплазмой, или внутри синаптического пузырька по сравнению с межклеточной средой.
Для этого учёные придумали нанопипетки – стеклянные микропипетки, вытянутые до нанометрового диаметра. Такие крохотные шприцы способны проколоть мембрану и всосать буквально пиколитры жидкости из определённого места клетки. Далее можно либо проанализировать отобранное вещество (например, на масс-спектрометре), либо сразу в кончике пипетки стоит датчик. Существуют нанопипеточные сенсоры на разные молекулы: их внутреннюю поверхность покрывают молекулами, связывающими искомый анализат, и при связывании меняется, к примеру, ионный ток через пипетку. Так измеряли pH внутри отдельных органелл, концентрацию ионов кальция, молекул АТФ и прочее[10]. Другой метод – поверхностно-усиленная спектроскопия комбинационного рассеяния (SERS): если на кончике зонда есть наночастица золота или серебра, она может служить усилителем рамановского сигнала, позволяя регистрировать спектр молекул прямо внутри клетки[42]. Этот спектр – как «химический отпечаток пальца» среды, по нему можно одновременно видеть присутствие множества веществ.
Ещё один инструмент – атомно-силовая микроскопия (АСМ) в режиме nano-endoscopy. В 2020-х годах появилось расширение АСМ: зонд микроскопа (острейшая игла) вводится не снаружи по поверхности клетки, а внутрь клетки через мембрану. Затем им сканируют изнутри, ощупывая структуры цитоскелета, органелл и т.д. Недавно с помощью такого приёма удалось даже получить 3D-карту расположения актиновых филаментов внутри живой клетки[43]. Это фактически механическое ощупывание структуры клетки изнутри, без внедрения посторонних маркеров. Комбинируя АСМ-зонд с флуоресцентной микроскопией, можно сопоставлять механическую карту и химические метки, строя весьма полную картину. Правда, АСМ-эндоскопия – довольно инвазивный метод и технически сложный (требуется гасить вибрации, контролировать нажатие в реальном времени, чтобы не угробить клетку), но потенциал огромен. Можно представить, что молекулярный щуп искусственной клетки – это мини-версия АСМ: крошечный выдвижной «манипулятор», который, проникнув в область, способен прощупать окружение и выявить, какие молекулы где расположены.
Напоследок отметим быстро развивающуюся область синтетических клеток и полусинтетических биосенсоров. Здесь подход немного иной: вместо того чтобы внедрять прибор в клетку, создают искусственные липидные мешочки (аналог клеточных везикул или простейших клеток), начиняют их сенсорными системами (например, ферментами или ДНК-аптамерами, которые меняют флуоресценцию при связывании вещества), и помещают рядом с живыми клетками. Такие мини-лаборатории могут химически общаться с настоящими клетками. В экспериментах были продемонстрированы двусторонние коммуникации между искусственной и живой клеткой: например, искусственная клетка реагирует на сигнальную молекулу, выделяемую бактериями, и в ответ выбрасывает другую молекулу, которую бактерии воспринимают[44]. Это похоже на диалог, только через химические слова. Есть проекты по созданию искусственных нейронов, которые могут принимать электросигналы и выдавать нейромедиаторы, связываясь с настоящими нейронами[45]. Пока такие системы далеки от интеграции с электроникой (сигнал приходится считывать оптически или химическим анализом), но будущее биосенсоров, вероятно, объединит лучшие черты биологии и техники.