Ученые из Института Вейцмана разрабатывают средство от ожирения, которое не приводит к снижению мышечной массы, как это происходит при употреблении многих сегодняшних препаратов.

Блокирование белка Mitch, контролирующего энергию, предотвращает накопление жира в клетках человека

Инновационные препараты для снижения веса появились на сцене около 10 лет назад, обещая более здоровый и стройный мир. Однако недостатком является то, что эти препараты приводят к снижению мышечной массы. Несколько лет назад, благодаря счастливому открытию, профессор Атан Гросс из Института науки Вейцмана нашел возможное решение. Когда он и его команда подавили экспрессию белка MTCH2, получившего название «Митч», в мышцах мышей, эти мыши развили повышенную спортивную выносливость и стали «иммунными» к ожирению благодаря ускоренной скорости метаболизма. В новом исследовании, опубликованном в журнале EMBO Journal , команда Гросса сделала еще один шаг на пути к новому лечению ожирения: они показали, что и в человеческих клетках подавление экспрессии Митча увеличивает скорость сжигания жиров и углеводов и подавляет развитие новых жировых клеток.

Мыши в оригинальном эксперименте Гросса испытали общее улучшение состава своего тела. Они не только были защищены от ожирения, но и развили больше мышечных волокон, которые потребляют большое количество кислорода и повышают выносливость. Эти долгожданные изменения привели к улучшению результатов в стресс-тестах и функции сердца, но оставили исследователей перед загадкой: как подавление экспрессии одного белка «прививает» организм от ожирения и в то же время улучшает мышечную выносливость? Поиск ответа привел их к энергетическим станциям клетки, крошечным органеллам митохондрий, ответственным за выработку энергии и управление клеточным метаболизмом.

Мы можем многое узнать о митохондриях, просто наблюдая за их формой и распределением внутри клетки. Эти органеллы могут сливаться вместе, образуя обширную сеть электростанций, которые являются высокоэффективными производителями энергии, или они могут существовать как отдельные органеллы, которые менее эффективны в производстве энергии. Чтобы преодолеть снижение эффективности, эти отдельные органеллы должны использовать различные энергетические ресурсы, такие как жир, углеводы и белки, с большей скоростью. За эти годы команда Гросса в отделении иммунологии и регенеративной биологии Вейцмана обнаружила, что в дополнение к регулированию метаболизма, Митч является одним из ключевых регуляторов, управляющих слиянием митохондрий, что помогает нам понять результаты, полученные на мышах. Но приведет ли подавление Митча к аналогичным результатам у людей?

В новом исследовании ученые под руководством докторанта Сабиты Чурасии изучили, что происходит с клетками человека, когда белок Митча удаляется с помощью генной инженерии. Ученые обнаружили, что затем митохондриальная сеть разрушается, органеллы разделяются, эффективность производства энергии снижается — и клетка переходит в постоянное состояние энергетической депривации.

Это может показаться кошмарным сценарием, но иногда недостаток энергии и ее неэффективное производство могут быть полезными — например, когда цель состоит в том, чтобы компенсировать переедание или стимулировать использование жировых отложений и предотвратить накопление жира.

«После удаления Митча мы каждые несколько часов исследовали эффект, который он оказал на более чем 100 веществ, участвующих в метаболизме в клетках человека», — объясняет Чурасия. «Мы увидели усиление клеточного дыхания, процесса, при котором клетка вырабатывает энергию из питательных веществ, таких как углеводы и жиры, используя кислород. Это объясняет увеличение мышечной выносливости в предыдущих экспериментах с использованием мышей».

Чтобы увеличить скорость дыхания, клеткам нужно больше питательных веществ, которые служат топливом в процессе производства энергии. Исследователи увидели, что высокая потребность в топливе заставила человеческие клетки, из которых они удалили Митча, «сжигать» больше отложений таких веществ, как жиры, углеводы и аминокислоты. Более того, в то время как обычные клетки используют больше углеводов и белков, а не жиров, для производства энергии, клетки без Митча в основном полагаются на жир для производства энергии и роста. «Мы обнаружили, что удаление Митча привело к значительному снижению жиров в мембранах», — объясняет Гросс. «В то же время мы увидели увеличение жирных веществ, используемых для производства энергии, и поняли, что жир расщепляется из мембраны для использования в качестве топлива. Другими словами, мы показали, что Митч определяет судьбу жира в человеческих клетках».

На следующем этапе исследования ученые обнаружили, что участие Mitch в накоплении жира в организме идет еще дальше. Поскольку было известно, что у женщин с ожирением уровень Mitch повышен, ученые предположили, что этот белок жизненно важен не только для слияния митохондрий, но и для дифференциации жировых клеток, при которой клетки-предшественники накапливают жир и превращаются в зрелые жировые клетки. «Когда мы удалили Mitch из клеток-предшественников, мы обнаружили, что среда, созданная в этих клетках, не способствует синтезу новых жиров», — объясняет Гросс. «Снижение способности синтезировать мембраны не позволяет клеткам расти, развиваться и достигать точки, в которой возможна дифференциация. Процесс накопления жира требует большого количества доступной энергии, но в клетках без Mitch наблюдается дефицит энергии. Кроме того, подавляется экспрессия генов, необходимых для дифференциации, и возникает дефицит веществ, необходимых для этого процесса. В результате дифференциация новых жировых клеток снижается, а также накопление жира».

В исследовании, опубликованном в  журнале EMBO, также приняли участие  доктор Кристофер Петуччи, Кларисса Шоффлер и Дина Аббасян из Пенсильванского университета в Филадельфии; Ху Ван и профессор Сяньлинь Хань из Техасского университета в Сан-Антонио; доктор Эхуд Сиван, доктор Александр Брандис, Теви Мельман, доктор Сергей Малицкий, доктор Максим Иткин, доктор Айяла Шарп, доктор Рон Роткопф и доктор Барекет Дасса из отдела основных объектов естественных наук Института Вейцмана; а также доктор Лимор Регев и доктор Йехудит Зальцман из отдела иммунологии и регенеративной биологии Института Вейцмана.

Профессор Атан Гросс занимает профессорскую кафедру Marketa & Frederick Alexander. Его исследования также поддерживаются Амноном Шохамом.

Перевод с английского

ИСТОЧНИК